「免疫のしくみ」について…。

【解説】 新型ウイルスには2度感染する? 免疫についていま分かっていること
https://www.bbc.com/japanese/features-and-analysis-52451012

 ※ 今まで、このコロナウイルスの問題を考える時、「免疫」とか「免役体制」とか、あまり詳しく説明もせずに、使ってきた…。それほど厳密にしなくても、何となく「ウイルスや病原体に対抗する、身体の仕組み…」というような理解で十分だと思ったからだ…。
 しかし、上記のような記事や、PCR検査の話し、最近では「抗体検査」の話し…なんかを、ある程度「分かる」ためには、ある程度は「免疫」という身体の仕組みについて、理解しておいた方がいい…、と考えるようになった…。
 それで、少し調べた…。
 以下の記事が、「一般の方向け」ということで、分かりやすく、まとまっている感じだったので、紹介しておく…。

一般向け記事1 | 河本宏研究室 京都大学再生医科学研究所
一般の方向け記事:免疫のしくみを学ぼう!
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_001.html

1.自然免疫と獲得免疫ってそれぞれ何をしてるの?
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_001.html

2.免疫のしくみの4つの特徴とは?
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_002.html

3.どうやって異物を見分けているの?特異性のしくみ
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_003.html

4.どうして出会ったことのない病原体とも戦えるの?ー多様性ができるしくみ
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_004.html

5.どうして自分の身体は攻撃しないの?ー自己寛容になるしくみ
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_005.html

6.どうして感染症には2度かからないの?ー免疫記憶のしくみ
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_006.html

7.抗原の情報はどうやってT細胞からB細胞へ伝わるの?
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_007.html

8.免疫細胞はどこで、どんな細胞からつくられるの?
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_008.html

9.T細胞はどこでどのようにつくられるの?
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp/public/public_009.html

 キャプチャは、上記のサイトから行った…。

※ ここが、けっこう重要なところだな…。「感染細胞」が死んだその後で、病原体そのものやその破片を免疫系が取り込んで、その「情報」が、「ヘルパーT細胞」や「キラーT細胞」に伝えられるんだな…。その情報をもとにして、「抗体」が作られたり、本来は攻撃命令が出ないはずの感染した自己の細胞への攻撃命令が出されるわけだ…。

※ ここも、重要なところだろう…。「病原体の死骸」や「その破片」からの情報によって、その「情報」をもとにした、「レセプター」を「遺伝子再構成」によって作り出す…、ということだろう…。それで、多種多様な「病原体に応じたレセプター」を作り出すことができる…、ということなんだろう…。

※ ありゃりゃ…。違ったようだ…。レセプターを作る仕組みは、行き当たりばったり(ランダムに)作るようだ…。そして、作った後で「危険な有害なT細胞」を取り除く仕組みが備わっているんだ…。まあ、のんきに「情報に従って作る」というのでは、「急場の緊急事態」には、間に合わないわけだからな…。ドンドコ作って、後から「危険細胞」を除外して(死亡させて)いくわけだ…。

※ 一般的には、こう「解析」されている…。しかし、今回の「新型コロナ」が、この「一般的な図式」に、キチンと当てはまるのかどうか…。ウイルスの専門家(ウイルス学者)の間でも、まだ「結論は、出ていない。」ということなんだろう…。

※ いやあ、「興味しんしん」ですぞ…。解説、よろしくお願いします…。

※ 文にダブりがあるようだが、細かいことはどうでもいい…。それより、「異物の攻撃部隊」である「樹状細胞」「ヘルパーT細胞」「B細胞」のそれぞれが、普段は「おとなしく、何もしない存在」であるのに、「病原体を食べて」分解したことをキッカケに、お互いにその「カケラ」を見せ合って、「活性化」して、「攻撃部隊」の本領を発揮していく仕組みが巧妙だ…。特に、B細胞においては細胞の外にそのカケラをくっつけて、ヘルパーT細胞に「見せる」という仕組みは、巧妙だ…。それぞれの「部隊」が連動して働き、それぞれ食べた(分解した)抗原のカケラを介在して、「スイッチが入って(活性化して)」いくわけだな…。

2018年ノーベル生理学・医学賞受賞者の本庶佑さんの業績…

※ 今回、「サイトカイン」なんかの免疫関係の情報を調べていたら、本庶佑さんの業績に当たったんで、紹介しておく…。

それは、癌の「免疫チェックポイント阻害療法」の確立に関するものだ…。

免疫チェックポイント阻害剤
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%85%8D%E7%96%AB%E3%83%81%E3%82%A7%E3%83%83%E3%82%AF%E3%83%9D%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%88%E9%98%BB%E5%AE%B3%E5%89%A4
『作用機序
免疫チェックポイント阻害療法(CTLA4、PD-1)
少なくとも人間など脊椎動物のT細胞には、その生命個体自身の(T細胞以外の)細胞を攻撃しないように、自己の細胞の因子が結合できる部分がT細胞には幾つか存在しており、まるで鍵と鍵穴のような関係になっている。このように自己の細胞だけが結合できる部分のT細胞側の鍵穴側の因子として、人間の場合、T細胞のPD-1、CTLA-4,LAG-3,Tim-3,KLRG1 などが知られている。

いっぽう、鍵側の一般細胞にはPD-L1、CD80,MHC,Eカドヘリン などの因子があり、例えばPD-1にPD-L1が結合するなどのように、T細胞の鍵穴側の分子と結合することにより、一般細胞はT細胞からの攻撃を結果的に免れており、このような機構が免疫チェックポイントである。つまり、T細胞が接触している相手の細胞が、仲間かどうかを確認する機構である。

しかし、がん細胞もまた自己由来の細胞であること等から、PD-L1などの分子を持ってしまっているので、がん細胞は、この仕組みを悪用し、がん細胞のもつ鍵側の因子(PD-L1など)もまたT細胞に結合することにより、がん細胞は免疫細胞の攻撃をまぬがれてしまっている。

免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントのスイッチとなる分子どうしの、結合をなんらかの方法で妨害してしまうことにより、がん細胞の因子などがT細胞の鍵穴に結合できなくすることで、免疫細胞にがん細胞などを含め、多くの細胞を見境い無く攻撃させるように変質させる医薬品である。このため、副作用として、正常な一般細胞のもつPD-L1などもまたT細胞のPD-1に結合できなくなるため、自己免疫疾患などが発生するリスクもあるとされている。

免疫チェックポイントは過剰な免疫反応を抑制し、自己免疫疾患等の発生を抑える働きがある。この機構に関わる免疫チェックポイントタンパク質としては、樹状細胞等の抗原提示細胞の受容体 CD80/86 に応答する CTLA-4(英語版)、腫瘍細胞表面の PD-L1 リガンドに応答する PD-1 等が知られている[3]。いずれのタンパク質も、T細胞の細胞膜表面に存在する。これらのタンパク質に対する阻害抗体が免疫チェックポイント阻害剤である。このような免疫チェックポイント阻害剤を投与することにより、T細胞の免疫抑制が解除され、抗腫瘍免疫応答が増強される[6]。』

※ 極めて単純に要約すると、「免疫」とは、体内に生じた不都合な「異物(細菌、ウイルス、がん細胞、老化した細胞、死んだ細胞など)」を「排除」する仕組みなんだが、「不都合で無いもの」、言わば「味方・仲間」と「敵」を見分けることが重要になって来る…。

活性化したT細胞が、敵か・味方かを識別する「マーカー」として、PD1という物質を伸ばして、これを識別しようとするんだが、がん細胞もさるもので、「オレは、味方だよ…。」という印のPDL1と言う「鍵」をはめ込んで来るわけだ…。そうすると、味方だと誤認して、攻撃するのを止める…と言うわけだ…。

本庶さんの研究チームは、こういうメカニズムを解析して、そのPD1とPDL1の結合を阻害する薬品の研究なんかに道を開いたわけだ…。そういう業績が、高く評価されたわけだ…。

がんによってブレーキがかかった免疫の攻撃力を回復させる治療法:免疫チェックポイント阻害療法( https://www.immunooncology.jp/patient/immuno-oncology/step3_05.html

サイトカインストームについて…

※ 「サイトカイン」の話しの最後で、「免疫系の暴走」について語ったが、その一つが「サイトカインストーム」と言うものだ…。

サイトカインストーム ( https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%83%88%E3%82%AB%E3%82%A4%E3%83%B3%E6%94%BE%E5%87%BA%E7%97%87%E5%80%99%E7%BE%A4#%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%83%88%E3%82%AB%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%BC%E3%83%A0 ) サイトカインストーム: Cytokine storm)(en)、またはサイトカインカスケード: Cytokine cascade)、高サイトカイン血症: Hypercytokinemia)はサイトカイン白血球ポジティブフィードバックで発生する、時に致死的な免疫反応である。様々なサイトカインの血中濃度が上昇する[8]。IL-6 阻害が新たな治療法につながる可能性が報告されている[7]。サイトカインストーム(cytokine storm )という用語は、1993年2月のGVHDに関する論文で医学誌英語版)に初めて掲載された[9]。』

症状: 代表的な症状は、高熱腫脹、潮紅、極度の疲労嘔気である。多臓器不全に至り死亡する例もある[10]。』

原因: 免疫系病原体と闘う際には、感染細胞からサイトカインシグナルが放出されてT細胞マクロファージ等の免疫細胞を炎症部位に誘導する。その後サイトカインはこれらの免疫細胞を活性化し、さらなるサイトカイン放出を促す[11]。通常は、身体はこのフィードバックを見張っているが、時には、制御が乱れて免疫細胞が1箇所に過剰に集中して活性化されることがある。その正確な理由は完全には解明されていないが、新たな高病原性の脅威に対して過剰に反応するためであろうと考えられている。サイトカインストームは臓器組織に重大な障害を与える可能性がある。例えばサイトカインストームがで起こった場合には、漿液や免疫細胞が気道に集中して閉塞を生じ、死亡する危険性がある。

サイトカインストーム(高サイトカイン血症)では、免疫系が抑制・疲弊していない場合には150種以上の炎症性メディエーター(サイトカイン、ラジカル凝固・線溶系)が放出される。炎症性サイトカイン(TNF-αIL-1IL-6等)と抗炎症性サイトカイン(IL-10英語版)やIL-1Ra英語版)等)の両方の血清中濃度が上昇する[12]

サイトカインストームは多くの炎症性疾患および非炎症性疾患(移植片対宿主病(GVHD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血症エボラ出血熱鳥インフルエンザ天然痘全身性炎症反応症候群(SIRS))で発生する[13]ほか、一部の医薬品でも誘発される。その実例として、2006年に治験薬TGN1412英語版)が第I相臨床試験実施中の6名にサイトカインストームによると思しき[14]極めて重篤な反応[15]を惹起したことが挙げられる。』

パンデミックでの役割: 1918年から1919年に掛けて流行したスペイン風邪では、5千万〜1億人とされる死者の中で健康であった若者の死亡数が際立って多かった理由として、サイトカインストームが発生したことが関係すると信じられている[8]。この場合、健康な免疫系は身を守るものとしてではなく己を攻撃するものとして動作したことになる。2003年のSARS流行の際も、香港での予備的な調査の結果、その死因の多くがサイトカインストームによると判明している[16]H5N1トリインフルエンザでヒトが死亡する場合にも関係している[17]2009年新型インフルエンザ(H1N1)で基礎疾患のない若者の死亡率が高いことも同様に説明され、スペイン風邪でも同様であったであろうと推測されている[18]。しかし、米国疾病予防管理センター(CDC)はH1N1の症状は従来の季節性インフルエンザと同じで[19]、「ブタ由来A型インフルエンザウイルス(H1N1)の変異株に関する臨床的知見の集積は不充分である」と声明を出している[19]。サイトカインストームはハンタウイルス感染症でも発生する[20]。』

※ 残念ながら、まだ原因(発生の機序(メカニズム))は、解明されていない…。ただ、様々なウイルス感染症において、重篤化する症例や、時には死に至る症例で、この「サイトカインストーム」が生じているんだろうと、信じられている…。

※ その一例が、「エボラ出血熱」だ…。( 【図解】エボラウイルスの攻撃の仕組み:感染から発症まで https://www.afpbb.com/articles/-/3232833?pid=21422714

※ 5段階目で、「サイトカインストーム」が発生すると推測している…。そうすると、「あらゆる臓器が攻撃され」、「全身の血管系が損傷し、内出血を起こし、傷口・粘膜・身体の開口部などの部位から出血する」ことになる…。そして、「多臓器不全」「循環血液量減少性ショック」によって、死に至ることになる…、という話しだ…。

※ 「エボラ出血熱」と聞いた時は、「なんで、ウイルス感染で出血するんだろう…。」と不思議に思ったが、ウイルス感染により血管なんかが破壊されるだけでは無く、どうも、「サイトカインストーム」により免疫系が暴走し、自己の細胞の攻撃・破壊の歯止めがかからない…、と言うこともありそうだ…。

※ この現象は、何も「エボラ」に限った話しでは無い…。通常の「季節性インフルエンザ」においても、「重症化する例」が散見され、研究の対象になっている…。「インフルエンザ脳症」とか、聞いたことがある人もいるだろう…。

※ 上記のように、50過ぎたら、入院を要する事態になったり、重症になったりする率が、ぐっと増える…。おそらく、そこを境目に、人間の身体の「免疫メカニズム」に、何らかの変化が生じるんだろう…。「サイトカインストーム」みたいな免疫系の暴走を「抑制する力(ちから)」も、衰え始めるものと思われる…。

※ 研究者達は、様々な「仮説」を立て、その症例を抑制する「薬(くすり)」を発見しようと、研究している…。

※ 中には、有効なものが発見された研究例も報告されている(まだ、「マウス」での研究段階のようだが…)。

※ こうやって、地道に研究して、有効な対策を探求して行く他は無い…。

だから、無闇な中国叩きは、全く意味が無い…。そんなことよりも、「正確な医学的なデータ」、「正確な疫学的なデータ」を提供してもらうことの方が、よっぽど役に立つ…。

インフルエンザってそんなに怖いの?
http://www.tmd.ac.jp/mri/koushimi/shimin/shiryou012.pdf

インフルエンザ感染の重症化機序と治療法
https://www.jstage.jst.go.jp/article/shonijibi/37/3/37_305/_pdf

季節性・高病原性鳥インフルエンザの重症化・多臓器不全の発症機序解明と治療薬の提案
https://kaken.nii.ac.jp/file/KAKENHI-PROJECT-24249059/24249059seika.pdf

※ 画像は、上記の.pdfからキャプチャした…。

サイトカインについて…

※ 「サイトカイン」は、免疫に関するものだ…。

※ 「免疫」の話しを調べると、やたら「専門用語」が登場して、素人にとっては「分からん…。」話しが殆んどだ…。しかし、例によって、「分からなくても、気にしない。」「細部は分からなくても、ざっくりと、大体のところが分かれば、よしとする。」と言う方針で、かかることにする…。

※ まず、「そもそも、免疫とは、どういうものなのか」と言うことからだ…。このサイトの説明が参考になった(「がん細胞にはたらく自然免疫と獲得免疫のしくみ」 https://www.yscbrp.com/treatment/acquired/ ) 。

『ステップ1:自然免疫で攻撃する。

ステップ2:対処できないものは獲得免疫で攻撃する。

ステップ3:この時、サイトカインが免疫細胞を活性化させる。

ステップ4:病原体を破壊する。』
『白血球はどのようにして病原体やがん細胞などの「敵」を攻撃しているのでしょうか?そこには2段階で作用する「自然免疫」と「獲得免疫」という仕組みがあり、そのはたらきを「サイトカイン」という物質が調節しています。 では、「自然免疫」・「獲得免疫」・「サイトカイン」のそれぞれの仕組みはどのようになっているのでしょうか。』
自然免疫とは
生まれつきもっている免疫で、体内へ入り込んできた病原体(敵)を発見し最初に攻撃をしかけるシステムです。
自然免疫を担当する細胞は、顆粒球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)等です。
ナチュラルキラー細胞は、常に体内を巡回し、がん細胞を発見すると司令官役の細胞の指示を受けずとも攻撃できる細胞です。また顆粒球・マクロファージなどは病原体(敵)を自ら飲み込んで破壊します。
さらにマクロファージや樹状細胞は、「敵」を発見するとその情報を「獲得免疫」のヘルパーTリンパ球(Th)やキラーTリンパ球(CTL)へ伝えます。このことを「抗原提示」といい、免疫細胞の中でも特に樹状細胞は強い抗原提示能力を持っており、自然免疫から獲得免疫への橋渡しをする極めて重要な細胞といわれています。』
獲得免疫とは
いろいろな病原体や異物などに接触することで身につき、自然免疫で対処しきれない病原体(敵)を処理します。同じ病原体(敵)が再度侵入すると素早く攻撃することができるようになり、それが「抵抗力が強くなり、病気にかかりにくくなる」、一般に「免疫がつく」ということになります。
さらに獲得免疫は、活躍するヘルパーTリンパ球の種類やその作用の仕方によって「細胞性免疫」と「液性免疫」に分けられます。

1.細胞性免疫
主要な細胞は、樹状細胞、リンパ球で、主役はTリンパ球です。マクロファージ、樹状細胞等から抗原提示(情報伝達)があるとヘルパーTリンパ球は、インターロイキンやインターフェロンなどのサイトカインを放出し、キラーTリンパ球(CTL)やナチュラルキラー細胞(NK細胞)を活性化し、がん細胞を攻撃させます。がん細胞にはたらく「がん免疫」ではこの免疫が重要なのです。

2.液性免疫
液性免疫の主役はBリンパ球と抗体です。ヘルパーTリンパ球から指令を受けたBリンパ球はサイトカインにより活性化されると、多量の抗体を産生し病原体を集中攻撃します。』
『免疫細胞の活性化に必要なサイトカイン
免疫細胞が活躍するには見張り番役・司令官役の樹状細胞やマクロファージが、がんや細菌、寄生虫などの敵を認識し適切な指令を出すことと、その敵と戦う応援団役(Th1やTh2等々)や兵隊役のリンパ球(NK細胞やキラーTリンパ球など)を刺激して活性化するためのサイトカインと呼ばれる活性物質が必要です。』
応援団役ヘルパーTリンパ球には次のような種類があります。
1型ヘルパーTリンパ球(Th1)
がん免疫を高めて敵を排除するのにとくに重要なリンパ球で、がんやウイルスに対して効果的な働きをするインターフェロンガンマ(IFN-γ)などのサイトカインを産生し、ウイルス感染防御やがん免疫にかかわります。

2型ヘルパーTリンパ球(Th2)
インターロイキン4(IL-4)などのサイトカインを産生し、色々なアレルギーや寄生虫の排除にかかわります。

17型ヘルパーTリンパ球(Th17)
インターロイキン17(IL-17)などのサイトカインを産生し、細菌の排除にかかわります。最近では自己免疫疾患を引き起す原因として注目されています。

制御性Tリンパ球(Treg)(Th1)
このリンパ球はインターロイキン10(IL-10)などのサイトカインを産生して、がん免疫に限らず全ての免疫反応に対して抑制をかけ免疫系の働きが過剰になるのを防ぎます。特に進行がんの患者さんの場合ではがん免疫を抑制してしまうことがあります。』

※「獲得免疫系」と言うのが、例の「抗原・抗体反応」で、後天的に「抗原」が体内に侵入した場合に、それに対抗するべく身体が「抗体」を作ることで、ワクチンなんかは、その抗原となる「ウイルス」なんかの毒性を無毒化して、注入し、「抗体」を作らせるもの…、ということなんだろう…。

※ それで、その獲得免疫系の構成要素として、実際に「異物」を攻撃する攻撃隊や、それを支援する応援隊がいるんだが、「サイトカイン」は、それらの部隊を活性化したり、攻撃目標に目印をつけたりする働きを担う「物質」…、という位置づけのようだ。

 単一の物質ではなく、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターロイキン4(IL-4)、インターロイキン17(IL-17)、インターロイキン10(IL-10)…などの様々な種類があり、それぞれに活性化させる「免疫部隊」が異なっているらしい…。

「抗原・抗体反応」や、「免疫の働き全体」に関しては、ここのサイトが分かりやすく、参考になった…。

侵入してきた敵をたたく白血球|守る(2)( https://www.kango-roo.com/sn/k/view/1727

※ この図では、外敵の攻撃隊の一つである「白血球」が、サイトカインに引き寄せられて、血管内から血管外へ出動する様子が描かれている…。

※ ちょっと重要なことが記述されている…。それは、この「細胞性免疫」においては、「ヘルパーT細胞」が「サイトカイン」を放出すると、「活性化したT細胞」は、感染した細胞を破壊し、「NK(ナチュラル・キラー)細胞」は、感染した細胞などの「自己の細胞」を破壊する…、という部分だ…。

※ 「自己の細胞」は、本来は「自分の身体の一部」だ…。したがって、元来は、自分が攻撃するはずは無い…。しかし、それが「ガン化したり」「感染してしまって、他の細胞まで感染する危険が生じたりした」場合、自分の身体の一部を切り捨てる形で、重要な正常な部分(まだ、やられていない部分)を救う仕組みが備わっているんだろう…。

※ 上図は、受傷や細菌感染で「ダメージ」が生じていた状態が修復されて行く段階を示している…。血管が破れて出血していた状態→止血(たぶん、血小板が働くんだろう…)→細菌感染なんかを防止するため、免疫系細胞が集結→「炎症」が生じる→自己の細胞も、破壊される→(それを、修復すべく)繊維系の細胞が集結する→コラーゲン等の繊維や血管が新しく作られる…、という経過をたどる…。

※ と言うことで、めでたく「緊急事態」に対処するため、「自分の身体の一部」を破壊し、「切り捨てる形」で対応していた状態が、「修復」され、元の身体状態に戻りました…、となるわけだ…。

※ しかし、どうだ…。いつも、そう上手く行くものなのか…。そういう免疫の仕組みが、「暴走」する可能性は無いのか…。外敵をほぼ殲滅しても、サイトカインが放出され続け、「自己の細胞」を破壊することに歯止めがかからない…、ということは無いのか…、というのが次の話しだ…。